五、临床试验方案（Clinical protocols ）主要内容研究背景及目的特殊目的病人选择标准（纳入/ 排除标准）治疗方案评价病人的方法（有效性和安全性）试验设计病人入组和随机化分组病人知情同意样本量Protocols  试验过程的监查病例报告表（CRF ）及数据的管理方案调查统计分析计划书管理方面的保证Patient Protocol Data and Monitoring Statistics * CFR 如何建立，包括收集什么信息，怎样收集，应包含什么内容，应考虑什么因素不作为本次交流的重点，有兴趣的我这边有一些资料可2010 临床试验南方医科大学生物统计学系2010 年7 月广州临床试验的概念临床试验设计数据管理统计分析临床试验方案临床试验报告的撰写Research design 一、临床试验（clinical trail ）临床试验（clinical trail ）定义以人（主要是患者）为对象的一种前瞻性、干预性研究，用以评价某种或几种干预对人体所产生的效应（有效性和安全性）。Goals of clinical trail design 控制随机误差控制偏倚可操作性（使试验与分析简单化）可重复性、可信性、结论广泛适用性为以后同类研究提供借鉴和依据Stages of clinical trail 一期临床试验（phase Ⅰstudy ）二期临床试验（phase Ⅱstudy ）三期临床试验（phase Ⅲstudy ）四期临床试验（phase Ⅳstudy ）Pre-clinical phase: Stability , Analytical , Animals toxicity studies , Does response relationship , Issues of selective toxicity , Absorption ⅡA & ⅡB ; ⅢB 二、临床试验设计（clinical trail design ）设计模型随机化对照盲法多中心样本量研究对象伦理问题Design models 平行组设计（parallel group design ）交叉设计（crossover design ）两阶段交叉设计析因设计（factorial design ）2×2 析因设计水平、因素数过多影响试验的可行性Randomization 控制选择性偏倚平衡除研究因素以外的其他潜在的混杂因素统计学方法基于随机的假定使得除研究因素以外其它因素均可看作误差项而纳入到误差项，使问题简单化Control 按时期分：平行对照和交叉对照按药物分：安慰剂对照、剂量反应对照、阳性药物对照阳性药物对照（active control ）根据试验目的，阳性药物对照可分为：优效性研究（superiority study ）非劣效性研究（non-inferiority study ）等效性研究（equivalence study ）Blinding 开放实验（open label ）单盲（single-blind ）双盲（double-blind ）原则上，条件允许的情况下，尽可能采用双盲设计。Multi-center clinical trials  多中心试验优点：数据收集快，代表性好缺点：中心越多，间杂性越大Sample size 《药品注册管理办法》中样本量的要求第四章第二十七条药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。临床试验的最低病例数- 安全性评价Ⅰ期：20~30 例（试验组）Ⅱ期：100 例（对照组100 例）Ⅲ期：300 例（对照组100 例）Ⅳ期：2000 例（实验组）生物利用度：19~25 例（试验组）已获境外上市许可药品：100 对每个主适应症：60 对改变给药途径、剂型或工艺：100 对Subjects  受试者选择（selection of subjects ）有代表性的样本，制定纳入标准（inclusion criteria ）和排除标准（exclusion criteria ）。排除标准不宜过严，否则会失去代表性。Ethical issues  因临床试验的对象是人，必然会涉及大量伦理问题，因此试验方案需经伦理委员会签署批准意见，而且受试者和研究者双方在知情同意书上签字后，方可进行临床试验。三、数据管理（Data management ）WORK FLOW Data management 研究者将所有观察和检查结果及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和填写至病例报告表（CRF, case report form ）。监查员（monitor ）核查CRF 。数据管理员对CRF 建立录入程序。数据管理员根据CRF 做人工核查，产生疑问数据表（DQF, data queries form ）监查员将DQF 交研究者确认或更正。Data management  检查后数据由两个数据录入员独立输入数据管理员对双份录入数据库进行核查数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告盲态审核数据锁定交统计分析人员进行数据分析四、统计分析（Statistical analysis ）统计分析数据集评价指标可比性/ 均衡性分析依从性分析有效性分析安全性分析Database source 意向治疗人群（ITTP, intent-to-treat population ）调整意向治疗人群（MITTP, modified intent-to-treat population ）符合方案人群（PPP, per-protocol population ）安全性分析人群（SAP, safety assessment population ）Outcome measures 要点含义相关性临床意义明确且重要可量化能定量测量或用恰当的量表测量有效性测量值能有效刻画效应的特征客观性所有的观测值得到的结果一样可靠性相同的效应与测量结果吻合灵敏性对效应改变的反应灵敏特异性不易受其它因素干扰精确性较小的变异（CV ）选择评价指标的要点Comparability analysis 人口学特征生命体征疾病基本情况中医症候评价指标基线数据可比性分析主要用于判断随机化效果的好坏。若均衡性好，统计分析中无需考虑其它因素的影响，否则，就需要进行影响因素的校正分析，在结果的解释方面也会带来一些困难。Compliance 依从者和依从程度均应大于80% 。报告内容包括：服药例数、服药次数、每次服药量、总服药量、预约时间的履约情况等。Effectiveness 研究人群选择：MITTP 分析、PP 分析方法选择：等效性分析非劣效性分析优效性分析中心效应分析：间杂性评价及调整分层分析：控制混杂因素Safety analysis  实验室指标血常规尿常规肝肾功能临床安全性评价不良事件* CFR 如何建立，包括收集什么信息，怎样收集，应包含什么内容，应考虑什么因素不作为本次交流的重点，有兴趣的我这边有一些资料可