新版GMP 推行的力量来源与现状分析GMP 检查员设计单位辅料、包装材料供应商制药企业中高层管理人员新版GMP 实施的瓶颈GMP 实施的理念的更新GMP 与药品生产管理的结合GMP 的系统工程的实施专业人员的匮乏知识结构不合理相关技术专业人员数量与质量不足，如工程维修、微生物实验等质量管理的思路、手段的误区质量监督＝质量管理？质量管理＝GMP ？系统现状对策设施工艺布局辅助生产区域的缺陷洁净等级改造与扩建的决策概念设计提前决策设备缺乏SIP 和CIP 装置密闭性设计设备可靠性验证的深度不够计量管理技术缺乏工艺与物流搬运的分析URS 的编制验证的组织（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ) 人员风险意识和手段缺乏系统意识缺乏技术专业人员缺乏培训参观* 新版GMP 对制药生产企业的影响系统现状对策清洁技术清洁技术没有设计手段和方法没有验证SOP 的不严谨性QbD 的引入设备选型厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用工艺和生产缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制PBR 与工艺验证的不同步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随工艺的分析与理解关键质量属性指定工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制BPR 修订* 新版GMP 对制药生产企业的影响系统现状对策质量保证系统QA 定位不清楚没有建立系统的QA 工作流程（变更控制、偏差处理）质量信息系统（KPI 系统、系统回顾）CAPA 机制没有建立关键流程的建立QA 人员的补充与培训质量信息数据库的建立实验室控制取样管理严谨性不够质量标准与方法学验证没有有效实施OOS 没有有效实施稳定性实验管理有效性不够实验室控制的关键流程建立取样管理质量文件管理方法学验证OOS 管理* 新版GMP 对制药生产企业的影响新版GMP 实施的现状忽视技术基础建设，重视文件版本更新；忽视GMP 条款本身的内涵的理解和认识，重视条款的文字理解；忽视药品生产系统的完善与提升，重视条款符合性要求；忽视GMP 实现的最终控制目标，重视条款形式化的符合。传新鞋走老路！谢谢* 21 世纪的制药行业生存环境缺少新产品/ 更新换代的产品利润降低/ 竞争激烈/ 低成本／低能耗关注效率高，有效的组织过程精益生产在质量管理的理论/ 实践方面制药行业均落后于其他行业已上市的产品是安全和有效的但是质量成本很高常常事后反应，而不是将质量进行设计/ 预防* 现代药品生产的特点原料、辅料品种多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。* 质量的进步质量控制：检查/ 检验重点是产品检验质量保证：预防重点是质量质量保证体系的建立质量管理：设计、开发、执重点是质量体系的建立质量体系：全面的质量管理重点是质量文化的形成* 质量管理与GMP 的发展历史* 质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMP ICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10 制药质量体系目前我们在哪里？建立区域性的GMPs 1970s －制订ISO9000 标准1980s －FDA21 实践计划2002s －ICH 质量远景（Q8 、Q9 、Q10 ）2003s FDA 质量体系指南2006s ICHQ10 药品管理体系2008? * GMP 修订的指导思想在98 版的基础上进行完善与提升；结合目前制药工业发展的技术水平；突出制药生产过程的关键要素和环节；纠正药品生产质量管理的形式化的理解。* GMP 修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。* * 符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP 执行水平GMP 意识正确的能力正确的态度正确的方法* 第二部分：新版GMP “旧”与“新”对新版GMP 的一些看法未考虑国情，提高标准；对国外GMP 的条款进行综合，是一个最全面、最严格的GMP 规范之一；过于具体的要求，是一个实施指南性的规范；过度的技术要求，导致生产成本的提高与生产效率的下降；我们已经完成新版GMP 实施的转化工作，我们力争作第一批进行新版GMP 认证。什么是GMP ？* 药品生产质量管理规范GMP 是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。新版GMP 的“旧”GMP 的控制目标未变GMP 的控制范围未变GMP 控制的原理未变新版GMP 的“新”GMP 的实施方法的更新GMP 的实施要求的更新GMP 的控制结果的更新新的GMP 是未来制药企业发展的新的转折点GMP 是药品生产的一部分，不是药品生产的全部；GMP 的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP 的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本；GMP 的有效实施是基于明确的质量战略与良好的质量文化氛围。称量操作质量风险分析与控制手段在称量操作有什么风险？污染贮存暴露操作交叉污染房间容器、器具人为差错标示转移称量降低风险的手段？设施布局房间空间大小HVAC 设计流程管理物料的领用与方法物料称量控制双重复核独立复核集中转运现场控制物料编码托板卡PBR 称量操作相关控制要求第四章厂房与设施第五十二条制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。称量操作相关控制要求第六章物料与产品第一百一十五条应由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。第一百一十六条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。第一百一十七条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。第八章文件管理第一百七十五条批生产记录的内容应包括：1. 产品名称、规格、批号；2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3. 每一生产工序的负责人签名；4. 生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；5. 每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；称量操作相关控制要求第九章生产管理第一百九十一条　生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。第一百九十九条　生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。称量操作相关控制要求称量控制的条款的目的生产风险的控制生产管理与批生产记录的系统化生产现场管理与物料管理的系统化工作效率控制的针对性控制的有效性工作的流程化与简洁新版GMP “不经意”的变化内容（1 ）第四十二条厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。启发：1 ）公用系统的设置的原则2 ）公用系统的设计／安装／日常管理／运行维护的手段新版GMP “不经意”的变化内容（2 ）第四十八条应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。新版GMP “不经意”的变化内容（2 ）第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第一百九十条　在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。第一百八十九条　在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。启发：1 ）制药企业净化系统的设计目标与原则2 ）口服固体制剂HVAC 系统设计的目的／控制目标／设计原理新版GMP “不经意”的变化内容（3 ）第五十七条　仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条　仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条　高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域。启发：1 ）制药企业的设施／布局／流程／现场管理的关系？2 ）工厂规划的总的目标是什么？3 ）内部供应链是生产与质量管理的核心与基础？新版GMP “不经意”的变化内容（3 ）第六十条　接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条　如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。　　不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。　　如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。第一百零七条　物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。第一百一十一条　一次接收数个批次的物料，应按批取样、检验、放行。新版GMP “不经意”的变化内容（4 ）第七十五条　应配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第八十三条　生产设备应在确认的参数范围内使用。第九十条　应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。第一百四十一条　采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性。生产工艺