GCP 解读及其在试验机构资格认定和复检中的实践夏培元国家药物临床试验机构第三军医大学西南医院一、GCP 相关规定解读及其资格认定的　主要准备工作内容二、试验机构及其专业现场检查常见问题一、GCP 相关规定解读及其资格　　认定的主要准备工作内容药物临床试验的定义指任何以人体为对象（患者或健康志愿者）进行的药物研究药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验药物临床试验的目的验证、揭示药物的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，药理作用及不良反应，以确定药物的疗效与安全性Guideline for Good Clinical Practice 《药物临床试验质量管理规范》2003,9,1 施行第一条　为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全第二条　药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定。第三条　凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。在人体临床试验中贯彻施行GCP 保障我国新药临床试验实施全过程的科学规范、数据和报告的真实可靠最大限度的保护受试者的安全和权益在国家层面促进并逐步形成规范的临床研究体系试验机构1 、办公室实际运行情况。制度及SOP 是否能保证对试验实施质量的管理。质量管理体系2 、伦理委员会实际运行情况受试者权益、试验质量试验专业1 、研究者、设施、制度及SOP 是否能保证试验实施质量的要求2 、已开展或完成的药物试验质量情况 《机构资格认定办法( 试行)》第六条规定申请资格认定的医疗机构应具备条件：（一）已取得医疗机构执业许可；（二）申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致；（三）具有与药物临床试验相适应的设备设施；（四）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力；（五）具有与承担药物临床试验相适应的床位数 和受试者人数；（六）具有承担药物临床试验的组织管理机构和 人员；（七）具有能够承担药物临床试验的研究人员并 经过药物临床试验技术与法规的培训；（八）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程；（九）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的 管理机制和措施。 《药物临床试验质量管理规范》2003,9,1 施行第七条　药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。第二十二条　研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。《药物临床试验质量管理规范》第十九～三十一条应保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。　应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证在出现不良事件时得到适当的治疗。有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。SAE 报告保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。应接受申办者的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期。中止一项临床试验，必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。　　　　　　　　　　　　　　　试验记录与报告任务接受方案制订、批准人员培训试验开始过程检查试验结束总结、揭盲1. 新药Ⅰ- Ⅳ期临床试验任务 由机构办公室统一承接。 2. 机构办公室主任对申办者提供资料形式审查， 合格后报机构主任批准。 ⑴申办者必须获得SFDA 同意进行 临床试验的批件。 ⑵申办者必须提供研究者手册。3. 机构主任或办公室主任与专业组长联系协调， 由专业组长确定项目负责人和项目联系人4. 作为负责单位，项目负责人应协助申办者制定 试验方案、知情同意书等相关文件1. 多中心方案确定和实施协调会 ⑴机构办公室和专业组共同派出项目负责人 和实施、指导试验的主治医师或主管药师 以上代表参加。 ⑵向申办者提供研究者名单和履历。 ⑶讨论确定试验方案、知情同意书和CRF ， 各中心主要研究者签字。 ⑷确定监察员2. 多中心方案等文件的批准 ⑴申办者向研究负责单位伦理委员会提交相关 文件，取得书面同意批件。 ⑵机构主任和专业组长与申办者讨论项目实施 合同，由机构主任与申办者签订合同。 ⑶合同费用应包括医院管理费、试验观察费、 受试者与本次试验有关各项检查费、补偿费 及劳务费等。1. 申办者向各中心提供本次试验的伦理委员会 批件(复印件)、试验有关的全部文件：包括 SFDA 批件、研究者手册、受试者随机数字表、 药品编码、和病例报告表（CRF ）等。 2. 申办者提供试验药物（标准品、对照药物或 安慰剂）及其检验合格证书。3. 试验用药物应按试验方案的需要（如盲法） 进行包装，标明临床试验专用。4. 试验药物均由机构办公室统一签收。 实行专人、专柜、专帐保管。5. 临床试验批件、合同、试验药物的质检报告 由机构资料室保存。6. 机构办公室通知专业组项目负责人领取试验 文件和试验用药品。1. SOP 的修订和补充。 2. 项目负责人与监查员进行GCP 、研究者手册、 试验方案流程、CRF 填写、试验所涉及SOP 的培训，作好记录。 3. 培训对象：研究者、药物管理员、资料管理员 和所有参与者。1. 研究者应严格按方案及时开展试验研究。2. 按方案规定的标准和SOP 筛查入选病例（随机、盲法、开放）3. 按SOP 进行知情同意，取得书面签署同意。1. 按流程图进行试验和各项检查，填写CRF 。 采取措施保证依从性。 2. 原始记录必须完整、准确，原始资料应妥善 保管，医嘱和病程录。 3. 每份病例观察表应有研究者签名，主研人 按SOP 规定进行审核签字。 4. 若记录内容必须更正时，必须保留原记录， 在其下方划道、其旁注明更正内容，并签名 和注明日期。严禁涂盖原记录内容。 5. 试验过程中发现临床试验方案或病例观察表 有误，按SOP 规定处理。6. 对试验方案、CRF 、知情同意书有任何新的 修改补充时，应报伦理委会审批，并获同意7. 研究者如有变动，需由专业组长调整资历 与经验相当人员，并将调整向机构办公室、 组长单位和申办者报告。1. 按SOP 与监查员保持密切联系，做好数据核对 和监察记录。监察记录应有接待者和监查员的 签名及其日期。2. 组长单位主要研究者应与各中心保持经常联系， 掌握临床试验进度和进展情况，协助解决试验 中各种问题。3. 试验用药物须保证仅用于该试验的受试者， 剂量和用法严格遵照方案并记录在案。 4. 药物管理员按药物编号或随机号发放药物， 作好领用和回收记录。 5. 资料管理员应按患者入组先后发放CRF ， 并于随访点提醒研究者及时填写，核查CRF 和相关记录的填写。6. 研究者对试验中发生的严重不良事件，无论 是否与受试药物有关，应立即对受试者采取 必要的适当治疗措施，并记录在案。同时报告 药品监督管理部门、申办者和基地，报告应 签名并注明日期。 7. 临床试验进程中，申办者应随时提供有关试验 新的信息，研究者应及时通报有关参加人员。8. 机构办公室主任负责项目实施的协调和进度 检查，并做好记录。9. 周期较长的项目，负责单位会同申办者按期 召开中期、后期的试验协作会议。 讨论并解决试验中存在的问题，掌握 试验进度，保证试验按期完成。1. 项目负责人收齐所有资料，全面复核病例 报告表，查对病例报告表的数据与病历记录 的一致性。2. 主要研究者认真核查已完成的病例观察表 及各项数据是否记录完整、准确并签字。3. 剩余药物交回机构办公室，退回申办者。4. 申办单位派人验收CRF 及复核原始记录， 核查是否符合试验方案规定。5. 生物医学统计专家录入每份病例报告数据， 再次审核CRF ，锁定。6. 按试验方案规定进行统计分析。7. 盲法试验按规定程序破盲。 8. 各中心应做好各自的总结并写出临床试验报 9. 负责单位召集各中心讨论总结报告，并进行 修改补充。10. 总结报告应对受试药品疗效和安全性作出评价； 对不良事件及严重不良反应作出评估和说明。11. 二次揭盲。12. 临床总结报告一式两份送交机构审查。13. CRF 及所有记录和资料按规定移交机构 办公室一份。14. 所有资料齐备后，机构主任审查临床总结 报告合格后加盖机构公章。 一份交机构资料室，一份交申办者。15. 要求申办单位提供审评通过的生产批件 复印件及上市后药品样品。试验机构办公室部分或完全不能运行（人员、软硬件）伦理委员会组成欠合理，缺乏必要的设施和人员ＧＣＰ知识和试验技术理解不全面、掌握欠佳制度和ＳＯＰ未涵盖试验重要环节相关记录不完整试验专业专业组分工不明确，职责不清楚专业负责人或研究团队大多数人员对GCP 的理解不到位对临床试验技术缺乏必要的了解试验专业试验专业应急措施及风险意识: 抢救预案不完整：人员、通讯、时间等要求研究人员不了解抢救预案内容，风险意识淡薄试验伦理学要求和规定不清楚资格复检要点项目归档资料制度及其ＳＯＰ更新研究者履历及培训试验方案制定伦理审查和知情同意方案执行和试验记录AE 和SAE 的记录与报告试验药物的管理总结报告试验方案及其执行情况申办者、研究者签字盖章的试验方案，批准时间项目启动时间及培训记录受试者入选/排除标准与方案一致实验室检查项目与方案一致给药剂量、间隔及疗程与方案一致观察访视点与试验方案一致合并用药记录，关注有无违反方案以及影响疗效评判或安全性评价的合并用药结语加强GCP 知识和试验技能的培训，与时俱进机构办公室应针对机构运行和试验管理的重要环节制定制度和SOP ，及时修订专业科室应针对试验实施过程的重要环节制定制度和SOP ，体现特色试验结束临床试验主要环节试验结束临床试验主要环节二、试验机构及其专业现场检查　　　　　　常见问题现场检查常见问题现场检查常见问题制度及其ＳＯＰ简单抄袭或错误较多缺乏专业特色相关人员对应遵循的内容不清楚现场检查常见问题现场检查常见问题记录与报告：资料未及时归档或归档资料不完成方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后、无申办者或研究单位签章伦理委员会审查为“作必要修正后同意”，但缺少最终“同意”的批件研究过程中发生方案或知情同意书的改变，仅有伦理委员会的接收备