第七节眼用制剂滴眼剂( 英: Eye-drop) 为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。一、滴眼剂的质量要求1. pH 值正常眼可耐受的pH 为5.0 ～9.0 。pH 6 ～8 时无不舒适感觉，小于5.0 和大于11.4 有明显的感觉。2. 渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6% ～1.5% 的氯化钠溶液，超过2% 就有明显的不适。3. 无菌眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1 ～2 小时内达到无菌。4. 澄明度滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15 m 以下的颗粒不得少于90% ，50 m 的颗粒不得超过10% 。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。5. 粘度滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.0 ～5.0cPa s 之间。6. 稳定性眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱， 二、影响吸收的因素1. 药物从眼睑缝隙的损失2. 药物外周血管消除3. pH 与pKa 4. 刺激性5. 表面张力6. 粘度三、滴眼剂的处方设计与附加剂选用( 一)pH 值的调整( 二) 渗透压的调整( 三) 无菌度的保持( 四) 粘度的调整( 五) 稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加四、滴眼剂的生产工艺( 一) 容器及附件的要求及处理包装滴眼剂用容器及附件有滴眼瓶和橡胶帽塞( 二) 生产工艺及实例工艺流程： ( 一) 复方氨基酸注射液( 输液) 1. 处方设计必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。有几种氨基酸如精氨基酸、组氨酸，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成，故把它叫半必需氨基酸。非必需氨基酸，这类氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸等。处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。同时只有L 型氨基酸才能被人体利用，2. 生产中的问题复方氨基酸注射液的生产，主要存在二个问题，一是澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。其次是稳定性，主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH 等，故输液要通氮气，调节pH ，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。 ( 二) 静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。1. 质量要求(1) 微粒直径80%<1 m ，微粒大小均匀；不得有大于3 m 的微粒。(2) 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。(3) 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。 2. 原料和乳化剂的选择原料一般选用植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油等。静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68) 等数种。一般以卵磷脂为好。稳定剂常用油酸钠。其它添加剂甘油山梨醇注射用水制法①在配制罐中加适量水，加热至55℃加乳化剂( 如卵磷脂) 搅拌分散。②甘油与稳定剂用水溶解，用0.2 m 膜滤过后加入罐中。③油( 如精制大豆油) 经0.2 m 膜滤过后也加入罐中并搅拌均匀。④分散均匀的初乳液，用40 m 滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。在搅拌下加水至足量，调pH 检查半成品。经10 m 滤膜滤过、灌装。充N2 ，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121℃，F0 为20 的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在4 ～10℃下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。第五节注射用无菌粉末注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G 、先锋霉素类及一些医用酶制剂( 胰蛋白酶、辅酶A) 及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。 二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻干燥的优点是：①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1 ～3% 范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。( 二) 冷冻干燥制品的工艺水溶液预先冻结升华除去水分高温低压干燥再干燥( 二) 冷冻干燥制品的工艺1. 测定产品共熔点新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point) ，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物( 低共溶混合物) 时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。图3-7 甘氨酸水溶液DSC 其低共熔温度为-3.5℃，故其升华干燥理论上允许的最高温度是共熔温度。但实际产品温度应控制比这个温度低几度，以保证在冻干过程中不致于产生熔化现象。2 冷冻干燥工艺过程(1) 预冻：预冻温度应低于产品共熔点10 ～20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。预冻时间一般2 ～3 小时，有些品种需要更长时间。(2) 升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，装量厚度在10 ～15mm 的情况。具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下10 ～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。(3) 反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。(4) 再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。再干燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束 ( 三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法1. 含水量偏高装入容器液层过厚，超过10 ～15mm ；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。2. 喷瓶主要预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10 ～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。 三、注射用无菌分装产品( 一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度( 比容) 。1. 物料热稳定性的测定测定物料稳定性的目的，是确定产品最后能否进行灭菌处理。2. 临界相对湿度的测定测定方法在散剂一章中已讨论，生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。3. 粉末晶形检查粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制。而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。还应测定粉末的松密度( 比容) ，即单位体积内药物的重量， ( 二) 生产工艺1. 原材料准备安瓿或小瓶及胶塞均按本章第三节和第四节所述方法处理，但均需进行灭菌。无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作，2. 分装分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。用人工或机器分装，分装机宜有局部层流装置。3. 灭菌和异物检查对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。异物检查一般在传送带上，用目检视。4. 印字包装目前生产上均已实现机械化。此外，青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用， ( 二) 热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limus polyphemus) 的变形细胞溶解物(amebecyte lysate) 与内毒素之间的凝集反应。鲎试验法鲎试剂( 一般0.1 ～0.2ml) 供试品( 一般0.1 ～0.2ml)