化学药品技术审评要求王亚敏国家食品药品监督管理局药品审评中心2010 年12 月海口处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方避免为了申报资料完整进行的“研究”重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！水难溶性药物制剂缺少溶出度？注射剂缺少有关物质？含量测定方法不专属？处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异——研究方法和思路不必局限于指导原则确定的影响制剂质量的处方的关键因素——后续生产中加强控制案例给予我们的提示······ 制备工艺开发研究工艺参数的确定制备工艺的选择工艺验证与放大被仿制品制备工艺未知结合剂型、原料药和辅料的特点，选择合理的制备工艺，并进行详细的工艺研究确定关键工艺环节关键工艺参数的控制工艺验证结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺有多晶型(晶型与稳定性/BE 相关）避免引起转晶遇湿、热不稳定工艺避免水分、温度的影响易氧化药物将溶剂加热放冷后再溶解药物惰性气体保护溶剂除氧易挥发性药物最后加入，避免制备过程的损失如缓释制剂渗透泵技术——零级释药亲水凝胶骨架片工艺——简便、辅料易得、易于大生产等优势制备工艺的选择——基本考虑仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性——工业化放大生产的可能性脂肪乳注射剂——工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性缓释制剂巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等制备工艺的选择——基本考虑工艺参数的确定——结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）；片剂压片的压力等包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等处方组成——辅料质量控制不符合要求制备工艺选择——灭菌工艺不合理制备工艺研究——缺少关键考察项目复方倍他米松注射液考虑药物的理化性质未控制与疗效相关的关键项目——粒度辅料的质量控制——不符合注射用要求（口服）考虑剂型特点，灭菌工艺选择不合理——100℃/30min ，无菌保证水平不符合规定辅料用量筛选研究不充分——防腐剂用量研究、含量控制缺失案例分析www.book118.com.3 生产www.book118.com.3.1 生产商www.book118.com.3.2 批处方（生产规模，列表）www.book118.com.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺，明确操作流程、工艺参数和范围明确关键生产步骤、关键工艺参数大容量注射液原辅料预处理→药品内包材处理和灭菌→配液方式、温度→初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速→药液允许的放置时间→灭菌温度、灭菌时间和目标F0 值等www.book118.com.3 生产www.book118.com.3.3 生产工艺和工艺控制（3）主要的生产设备型号/关键技术参数（4）拟定的大生产规模口服制剂——大生产规模不超过注册批生产规模的十倍特殊制剂？www.book118.com.3.4 关键步骤和中间体的控制所有关键步骤及其工艺参数控制范围支持性研究资料？列出中间体质控要求，支持性方法学验证？www.book118.com.3 生产www.book118.com.3.5 工艺验证和评价无菌制剂及特殊工艺制剂提供工艺验证方案和验证报告。其他可提交工艺验证资料也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。工艺验证内容：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。工艺验证——研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产时的可行性和工艺的稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价【目标】研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产品质量稳定并符合要求EMEA NOTE FOR GUIDANCE FOR PROCESS VALIDATION SFDA 工艺验证的一般原则和方法FDA www.book118.com.3 特性鉴定www.book118.com.3.1 结构和理化性质（1）结构确证立体结构，结晶水，多晶型……（2）理化性质详细理化性质，……用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等www.book118.com.3.2 杂质列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂）杂质来源（原料带入？副产物？降解产生？）提供控制限度，是否列入标准？已知杂质需提供结构确证资料www.book118.com.4 原料药的质量控制www.book118.com.4.1 质量标准www.book118.com.4.2 分析方法www.book118.com.4.3 分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱货架期标准限度放行标准限度方法（列明方法的编号）检查项目www.book118.com.4 原料药的质量控制www.book118.com.4.4 批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。www.book118.com.4.5 质量标准制定依据项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。和已上市产品质量对比研究结果。www.book118.com.5 对照品www.book118.com.6 包装材料和容器——包材类型、来源及相关证明文件——包材选择依据——针对所选包材进行的支持性研究www.book118.com.7 稳定性www.book118.com.7.1 稳定性总结—样品情况/考察条件/考察指标/考察结果—对变化趋势进行分析—提出贮存条件/有效期www.book118.com.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察www.book118.com.7.3 稳定性数据汇总表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱www.book118.com.1 剂型及产品组成说明具体剂型合理吗？列表说明单位剂量产品处方组成附带专用溶剂按以上表格方式列出处方说明产品所使用的包装材料及容器。过量加入执行标准作用用量成份www.book118.com.1 剂型及产品组成www.book118.com.2 产品开发www.book118.com.3 生产www.book118.com.4 原辅料的控制www.book118.com.5 制剂的质量控制www.book118.com.6 对照品www.book118.com.7 稳定性CTD 格式申报资料提交要求（制剂）www.book118.com.2 产品开发ICH Q8 www.book118.com.2.1 处方组成www.book118.com.www.book118.com 原料药原/辅料相容性; 分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。www.book118.com.www.book118.com 辅料说明辅料种类和用量选择的依据——辅料用量是否在常规用量范围内——是否适合所用的给药途径www.book118.com.2 产品开发ICH Q8 www.book118.com.2.2 制剂研究www.book118.com.www.book118.com 处方开发过程从文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（处方设计，处方筛选和优化、处方确定等）及与对照药品的质量特性对比研究结果，提供处方的研究开发过程和确定依据www.book118.com.www.book118.com 制剂相关特性——分析与制剂性能相关的理化性质，如溶出度，粒径分布、多晶型、流变学——与对照药品质量特性对比研究有关物质溶出行为不同溶出条件下比较www.book118.com.2 产品开发ICH Q8 www.book118.com.2.3 生产工艺的开发生产工艺的选择和优化工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总代表性批次（如临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品批分析结果项目有关物质、溶出度、其他指标结果具体数据？www.book118.com.2 产品开发ICH Q8 www.book118.com.2.4 包装材料/容器——包材类型、来源及相关证明文件——包材选择依据——针对所选包材进行的支持性研究考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。迁移试验考察包材中成分（尤其是添加剂）是否会渗出至药品中吸附试验考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等www.book118.com.2.5 相容性制剂和附带溶剂或者给药装置被仿制品处方未知被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知可获得被仿制品详细处方处方筛选和优化处方设计处方组成的考察处方开发研究处方开发研究可获得被仿制品详细处方分析被仿制品处方的合理性如处方合理对比和验证研究确定采用如需调整辅料用量进行筛选优化研究如该处方不采用进行详细的处方研究——处方不合理——辅料无法获得处方筛选和优化处方开发研究可获得详细处方——对比与验证研究原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？如不一致，需考察变更的影响生产设备、关键过程控制能否一致？如不一致，需考察变更的影响药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？处方开发研究被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知分析被仿制品处方的合理性如处方合理进行用量筛选优化研究如该处方不采用需进行详细的处方研究——处方不合理——辅料无法获得处方设计处方筛选和优化硫辛酸注射液德国STADA Pharm GmbH 进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60 年代处方）苯甲醇：局部麻醉作用，提高iv im 耐受性80 年代修改处方乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）新处方制剂极大提高了局部耐受性工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气国内仿制产品——采用60 年代已被淘汰的处方？案例分析处方开发研究被仿制品处方未知处方需进行设计和详细筛选和优化后研究确定原料药的质量控制（来源、质量要求？）辅料的质量控制（来源、质量要求？）处方筛选和优化处方设计处方组成的考察购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料采用新研制的原料药申报注射剂与制剂同时申报按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。注射剂原料药的质量控制采用已批准上市的非注射途径原料药注射用原料药已有上市，改用注射用原料药。无对原料药精制并制定