化学药物原料药结构确证研究是研发基础- 确认原料药的结构保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素关注创新药：原料药结构确认仿制药：原料药背景调研共同关注：制备工艺质量标准稳定性研究原料药结构确认? 原料药背景调研- 立题原料药背景调研- 合法性注射用阿莫西林钠舒巴坦钠确认原料药来源的合法性- 购置的混粉原料无批准文号XXX 要求确认毒理试验样品中的杂质情况1 ）原料来源: 购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。2 ）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。药理毒理研究申报资料项目（化药）16 、药理毒理研究资料综述。17 、主要药效学试验资料及文献资料。18 、一般药理研究的试验资料及文献资料。19 、急性毒性试验资料及文献资料。20 、长期毒性试验资料及文献资料。21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22 、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23 、致突变试验资料及文献资料。24 、生殖毒性试验资料及文献资料。25 、致癌试验资料及文献资料。26 、依赖性试验资料及文献资料。27 、动物药代动力学试验资料及文献资料。《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005 立体异构混合物需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》2005 3.8 异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005 原料药手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度…… 提供质量研究及标准制订的依据一类新药光学异构体药物：1 ．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。2 ．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/ 或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。已有文献报道存在多晶型的药物应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。原料药的“显著变化”包括：生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/ 安全任何一个降解产物超出标准规定- 安全性性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定- 有效/ 安全pH 值超出标准规定- 有效/ 安全制剂溶出度或释放度超出标准规定- 有效/ 安全《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005 1 、创新药物认定质控限度合理的依据：- 该药所含杂质的种类与量（已知/ 未知）- 药学研究对于安全和有效性的可控性由于动物与人在毒性反应上的差异- 重视上市后ADR 监测《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005 对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。如儿童敏感性，疾病严重程度《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》2005 3.2 有关物质有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。1 、创新药物原料和/ 或制剂可通过一系列的药理毒理、临床研究考察保证安全的前提- 杂质的限度制定充分的文献数据证明该杂质的安全性必要的安全试验证明杂质与ADR 的关系证明杂质与ADR 相关性的考虑理想：分离纯化的杂质合成的杂质成分可选择的：含有杂质的原料药某杂质基本可认为得到合理控制 - 当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过已批同类药品的杂质水平。- 当杂质本身就是原料药的主要代谢物。- 当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。- 当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。原料药及其有关物质有效性、安全性研究原料药本身( 或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究- 异构体- 晶型- 有关物质总体原则研究用受试物原料药和/ 或制剂尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间基本原则：- 可使用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响- 口服制剂（无特殊辅料）- 无特殊辅料/ 溶酶的注射制剂（通常水或生理盐水可溶解）- 无特殊辅料/ 赋形剂的外用制剂基本原则：须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响- 原料药须在某辅料/ 溶酶中溶解- 含特殊溶酶的注射剂- 含特殊赋形剂的外用制剂- 含特殊辅料的特殊剂型关注危害和风险大的物质如微量时可能出现：重要器官和组织的毒性遗传毒性- 与剂量的关系？国外相关指导原则：对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构, 并对未知成分进行安全性评价。我国相关指导原则：- 对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；- 对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。- 对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构－毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据。1 、第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2 、第二类溶剂指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。3 、第三类溶剂是GMP 或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5% 。4 、第四类溶剂指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂。有关物质研究补充：残留溶剂的检测资料：较粗糙，Rt=16ˊ处降解物的归属不清楚，毒性应做深入研究，现采用的方法，最低检出量“20μg”不符合要求有关物质研究化药：1253 （5/6 ）不通过：184 个（15 % ）补充；496 个（40% ）原因之一：缺少有关物质质控研究5- 羟甲基糠醛（5-HMF ）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤有关物质研究β- 内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物- 引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/ 碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠…涉及原料药研究的类别1 、3 、4 、6 类结合技术要求、案例重点分析1. 未在国内外上市销售的药品：　（1 ）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；　（2 ）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；　（3 ）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；　（4 ）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；　（5 ）新的复方制剂；　（6 ）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。药理毒理16 、药理毒理研究资料综述。+ 17 、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18 、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19 、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20 、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23 、致突变试验资料及文献资料。+ 24 、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25 、致癌试验资料及文献资料。27 、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22 、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。26 、依赖性试验资料及文献资料。- 长期毒性结合毒代动力学- 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3 个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。# 有关物质的研究思路由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6 所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料23 ～25 。- 对可能产生新的杂质的研究思路- 新的复方制剂：报送22