一. 概述(一)原料药的概念指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API （active pharmaceutical ingredient ）。API （Activity Pharmaceutical Ingredient ）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。(二) 国内外原料药的注册管理方式中国---- 实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。附件2规定---- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：--- 原料药的批准证明文件--- 药品质量标准--- 检验报告--- 原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）--- 销售发票--- 供货协议 《化学药品技术标准》规定--- 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：　　a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；　　b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； c ．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；　　d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。国内原料药药学资料的要求· 资料7：药学综述资料· 资料8：制备工艺的试验及文献资料· 资料9：结构确证的试验及文献资料· 资料10 ：质量研究的试验及文献资料· 资料11 ：质量标准及起草说明· 资料12 ：样品的检验报告· 资料14 ：稳定性研究的试验及文献资料· 资料15 ：内包材的选择依据及质标国外(欧美、加拿大等)--- · 一般无批准文号，随制剂管理申报－制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF ，Drug Master File ）模式· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号--“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia ，COS ，或称CEP) DMF 资料的要求药品主卷（DMF ，Drug Master File ) 是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。共分四类---- I 类：原料药/ 药物活性成分还包括在药物活性成分（API ）合成中的中间体II 类：包装材料III 类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV 类：药品还包括药品中间体药品主控文件内容I 类活性原料药（公开和保密部分）药品主文件内容I 类活性原料药（公开和保密部分） DMF 公开部分 生产方法概要合成路线概述（流程图）包括纯化方法在内的简要描述潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料的声明（如适用）DMF 保密部分 生产方法的详细描述合成路线或生产工艺的详细流程图。详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。应解释替代工艺/ 重新加工。生产工艺中使用的所有原材料质量标准。每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。DMF 保密部分 发酵工艺应提供的其它资料：微生物来源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物的工艺描述DMF 保密部分 植物提取应提供的其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等的性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性 结构解析及确证对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论清晰、放射标记和解析的UV 、NMR 、IR 和MS 如果有药典标准品，应同时获得API 与药典参比标准品的UV 和IR 光谱图。 理化性质粒度分布对于水溶性差的药物粒度分布结果使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查多晶型应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中）质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查杂质研究药典标准有关物质内控杂质未说明或未鉴别杂质的一般限度（如不得过0.1% ）残留溶剂催化剂原料药质量控制质量标准性状鉴别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参照ICH Q1A 进行的稳定性考察结果实际数值结果使用商品包装根据拟定的质量标准检验原料药承诺继续考察批次无菌API 的其它要求质量标准中应包括的检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API 以及与无菌API 接触的所有材料（如一级包装材料）的灭菌工艺验证符合GMP 要求运输考察药物主控资料统计资料已经有超过3300 份DMF 上报至加拿大卫生部。DMF 来自40 个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）, 超过840 家公司每年超过250 份新的DMF 上报给加拿大卫生部（10 年前为50 份）多数为I 类药DMF （API ）正在对DMF 指导原则进行评审修订当前的指导原则和管理程序加拿大卫生部DMF 系统优势为不掌握机密资料的申办者提供了有效工具; 资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考; 资料仅评审一次，评审程序更加高效; 与其它药政管理机构（如欧盟EMEA ）保持一致; 药品主控文件主要不足I 类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/ 生产方法/ 纯化步骤的详细内容（如收率、批量）所有原材料和中间体的质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内部杂质（名称和结构）的资料缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）的相应依据限度无法接受（不符合ICH 或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/ 或潜在双立体异构体的质量控制无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参照标准特性的描述COS/CEP 的资料要求· 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP 状态及同意进行现场核查的声明、质量标准· 化学及药学资料：－详细的生产工艺－生产过程（起始原料、重要中间体）的质控－分析方法的验证－杂质－溶剂－两批产品的质检报告－其他技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）· COS 证书的附件：非EP 药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度COS/CEP 资料的特点1. CEP 只能用于Ph.Eur. 收载的原料药2. 独立申请, 集中评估3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商4. 需符合原料药GMP ICH Q7 5. 执行现场检查DMF 及COS/CEP 文件的编写要求--- CTD 格式CTD 的背景介绍什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD) 人用药品注册通用技术文件；2001 年8月，ICH( 人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4Q Common Technical Document ( 通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式该格式被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。就药品注册的格式达成统一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；总目录编号系统申请文件的构成模块1：行政信息和法规信息对于美国DMF 文件，模块1的要求应包括--- （1）COVER LETTER （首页）（2）STATEMENT OF COMMITMENT ( 声明信）（3）Administrative Page （行政信息）（4）US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（5）Letter of Authorization （授权信）（6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（7）New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF 的取消与关闭）（9）Patent statement （专利声明）欧洲CEP 证书申请：（1）申请表（2）letter of Authorisation （授权信）（3 ）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability （证书持有人与生产商不同的声明信）（4 ）letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明）（5 ）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE 风险的声明）（6 ）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）模块2部分模块2 文件综述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。编号系统: M2 模块3部分模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息模块M3 模块4部分模块4：非临床研究报告提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容模块5部分模块5：临床研究报告提供制剂在临床实验方面的内容重点专注之一: 原料药质量研究综述www.book118.com.2 制备工艺：· 生产厂的有关信息· 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再利用等）及保证质量一致性的日常质控措施· 生产用物料的质量控制· 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控· 工艺验证与评价· 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响重点专注之二: 原料药质量研究3.1 目录www.book118.com DRUG SUBSTANCE 原料药www.book118.com.1 General Information 一般信息www.book118.com.1.1 命名国际非专用名；药典（例如USP 药典）名；系统化学名；公司或试验室用名；其他非专用名；化学文摘登记号。www.book118.com.1.2 化学结构结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。www.book118.com.1.3 一般特性主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数