一、临床试验的数据管理缺失值核查疑问表疑问表修改说明1. 本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出2. 疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复3. 数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答4. 研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划"×" ，并签名确认5. 研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划"×" ，并注明错误形成原因，签名确认6. 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准7. 如果定性指标在CRF 上已编号，例如1= 正常2= 异常无临床意义3= 异常有临床意义4= 未查，回答时使用相应的编号疑问表修改说明(例) 1. 本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出2. 疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复3. 数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答4. 研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划"×" ，并签名确认5. 研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划"×" ，并注明错误形成原因，签名确认6. 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准7. 如果定性指标在CRF 上已编号，例如1= 正常2= 异常无临床意义3= 异常有临床意义4= 未查，回答时使用相应的编号疑问表修改说明(续) 8. 实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断9. 如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问10. 疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必须注明"此疑问无法回答"并签字11. 疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据12. 您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF, 务请认真填写13. 如果您对我们发出疑问不解，请电话询问14. 签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄不良事件COSTART (FDA) WHO ART (WHO) MedDRA 诊断和处理ICD-10-CM 药物WHO Drug (WHO) PDR 患者数据列表中止试验患者方案偏离从疗效分析中剔除的患者人口统计学数据依从性和/或药物浓度数据（如果有）个例疗效反应数据不良事件列表（每名患者）按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求时）[ICH E3( 临床试验报告的结构与内容): www.book118.com] 患者表格人口统计学数据的汇总图表有效性数据的汇总图表安全性数据的汇总图表不良事件的描述死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述实验室检查异常值清单（每名患者）[ICH E3( 临床试验报告的结构与内容): www.book118.com-14.3] 　　　临床试验数据盲态下审核是指在完成数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审核与评判。　　　参加数据审核会议人员，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和申办者组成。1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。2 、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。3 、对数据的整体质量做出评估。4 、讨论并定稿统计分析计划。5 、决定是否锁定数据与揭盲。1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内容至少应包括：　　数据管理的过程及一般情况介绍、病例入组及完成情况（含脱落受试者清单）、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。3 、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。4 、提交临床试验总盲底。1 、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。2 、数据管理员报告数据管理的一般情况及数据库中存在的需要讨论解决的条目。3 、主要研究者、申办方代表、统计分析人员、数据管理员共同就数据管理员提交的问题进行讨论并做出处理决定。。4、与会人员讨论并决定统计分析人群。5 、统计分析计划的修正与定稿。6 、决定是否锁定数据。7 、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。　　　最后签署盲态审核决议，将锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。数据盲态审核决议二、临床试验统计分析各阶段受试者流程。特别是报告随机分配到各组的人数、接受意向治疗(ITT) 的人数、按方案完成治疗(PP) 的人数以及对主要结局分析的人数。描述与计划的研究方案偏离的情况和理由。　临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。三类统计分析数据集及其关系三类数据集即：符合方案数据集Per-Protocol Set 	 全分析数据集Full Analysis Set 安全性数据集Safety Set 随机入组病例特征描述基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。根据变量的数字特征，采用t检验/Wilcoxon 秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验／Fisher 确切概率检验或者Wilcoxon 秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。基线描述分析采用FAS 数据集。有效性评价常用统计分析方法t检验方差分析协方差分析CHM 生存分析Logistic 回归Cox 比例风险模型定性指标评价对定性指标(如治疗是否成功)，分别对各访视点(包括终点)按该指标的分类情况进行描述，计算各分类的例数和百分数，在α=0.05 显著水平下，采用按中心分层的CMH-χ2 检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点时该指标的95% 可信区间。有效性分析主要疗效指标（primary end points) 次要疗效指标（secondary end points) 同时对FAS 数据集和PPS 数据集作分析两组比较的类型优效( Superiority) : > 或“试验组( E) 优于对照组( C )”等效( Equivalence ): = 或“试验组( E) 与对照组( C ) 相当”非劣效( Non-inferiority ): 或“试验组( E) 与对照组( C ) 差但不多”可信区间方法有效/非劣效性/等效性决策准则建议依赖于参数差别的可信区间(confidence interval, 缩写为CI ) 。CI 方法可同样获得非劣效性/等效性乃至优效性的评价。该方法在ICH 指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，应用可信区间比用假设检验更佳。优效性比较非劣效界值M1 的确定M1 的确定采用综合分析法，Meta 分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出C –P 的95% 双侧可信区间下限lCL 。这个下限必须大于0，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取M10 ）小于试验药物与安慰剂疗效差的95% 可信区间下限lCL ，即小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。如果拒绝H0 ，则有T –P >C –P–M 1 > lCL–M1>0 。因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。非劣效性比较（优于假定的安慰剂）非劣效性比较Ho: C–T M2 Ha: C–T M2 其中M2 （C–M2>0 。因此既可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以推断试验药物非劣效于阳性对照。非劣效性比较（非劣效于阳性对照）为评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、阳性对照药平行对照、多中心临床研究设计方案，整个试验过程历时18 周，其中药物治疗16 周，以16 周测定的HbA1c 相对基线(0 周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定如果试验组主要疗效指标不比阳性对照药差0.3 ，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。这里提出的是一个非劣效检验的问题，根据对照药的有效性，由临床专家提出了0.3 这一非劣效的标准，即：当两组主要疗效指标的总体差值不超过0.3 时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。最小二乘法(最早称为回归分析法)是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配,由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（F.Gallton ）——达尔文的表弟所创。ANOVA 是利用线性回归模型研究变量之间存在关系。最小二乘均数(LSmeans) 是校正其他因素影响后的估计的独立效应大小，其95%CI 为总体效应大小。有效性判定:  试验组–对照组差值的95% CI 某事件发生时间数据的生存分析某事件发生时间（Time to event ，简称TTE ）是指实验开始到某事件（方案中规定的事件）发生的时间。例如药物起效时间、化疗后复发时间等TTE 数据的特点由于临床试验受时间的限制或由于各种原因（退出、死亡等）导致失访，致使TTE 数据不能被完全观测。例如病人一周时尚未起效，但第二周时失访，则起效时间>7 天。又如试验结束时病人仍未起效，则起效时间>参加试验天数TTE 数据的特点TTE 数据一般呈偏态分布TTE 数据的特点临床疗效评价中常见的是右删失TTE 数据如起效时间、复发时间、死亡时间。分析时要区别对待：起效时间越短疗效越好复发时间越长疗效越好TTE 数据统计分析方法KM 法估计各组起效率或复发率并计算中位数起效时间或复发时间及其95%CI 采用logrank 法比较组间差异采用Cox 模型进行起效率或复发率的多因素分析实例1 表www.book118.com.1.3 便血症状起效率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITT PP ────────────────────────────