北京云祥恒瑞生物有限公司临床试验与GCP 临床试验与GCP 田少雷编著桑国卫审阅临床试验与GCP 第一编药物临床试验概述第二编药物临床试验质量管理规范指南第三编附录部分一、药物临床试验概论发现苗头化合物1 动物实验（非临床试验）（动物）2 申请临床试验3 Ⅰ期临床试验（少数健康志愿者）观察对健康者（或患者）的安全性或毒性药代动力学确定最大耐受剂量4 Ⅱ期临床试验（少数病患志愿者）（收益风险比）观察对少数患者的有效性及受益-风险比确定最小耐受剂量5 Ⅲ期临床试验（较多病患志愿者）对较大量患者的疗效比较，既要增加用药人数也要增加用药时间确定不同患者人群的剂量方案观察较不常见或迟发的不良反应6 获得上市许可7 Ⅳ期临床试验（大批病患志愿者）（不良反应和许可证吊销）考察广泛使用条件下（适用人群及周期）药品的疗效和不良反应（罕见）评价在普通人群或特殊人群中使用的受益-风险关系改进给药剂量发现新的适应症一、药物临床试验概论评价新药的临床应用价值；确定新药的最佳使用方法；提供新药注册的资料；为企业新药研究及市场开发决策提供依据；为医生和病人正确使用新药提供依据；健康经济学评价。一、药物临床试验概论在新药研发过程中，临床试验的目的主要包括两方面评价新药潜在的临床应用价值（安全性及有效性）；确定新药的最佳使用方法。一、药物临床试验概论临床试验在新药研发和药品上市中的意义包括三方面：为新药审批和注册提供法规要求的申报资料；为企业制定新药及市场开发决策提供依据；为医生和病人正确使用新药提供依据。一、药物临床试验概论评价新药的临床应用价值主要包括三方面涵义：人体使用时的安全性；治疗或预防某种或几种疾病或症状的有效性；与现在有治疗方法或药品相比较提高了受益-风险比。一、药物临床试验概论通过临床试验可以获得新药的正确使用方法，主要包括：适应症：发现有可能从该新药治疗获益的病人人群；剂量：提示获得最佳疗效和最小副作用的适当剂量；配方：开发实际用药的配方和给药途径；个体使用差异:确定具有个体差异的病人的生理状态（例如年龄、体重、肝和肾功能等）对药品的分布、代谢和作用的影响；受其他因素的影响：例如食物、合并药物、并发症和病人依从性等；耐药性：发现试验病人在长期接受药物治疗后对其反应降低的可能性，并探索避免或延缓这种可能的对策。抗药性：探索潜在的病原体对抗生素、抗病毒及抗癌药物的耐药作用，并寻求避免或延缓这种作用的对策。一、药物临床试验概论新药注册需要的资料：国内相关的临床研究资料综述；临床研究计划及试验方案；临床研究者手册；之情同意书样稿、伦理委员会批准件；临床研究报告。一、药物临床试验概论所有药物临床试验必须遵循的基本原则：遵循伦理道德原则；符合科学性原则；遵守GCP 与现行法律法规。研究风险及对受试者的保护获得主管部门批注一、药物临床试验概论临床试验的方案试验方案主要包括：临床试验的题目和立题理由；实验的目的和目标；实验的背景，包括试验药物的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该实验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险和受益；进行实验的场所申办者的姓名和地址、研究者的姓名、资格和地址；实验设计，例如为对照或开放平行或交叉、双盲或单盲、随机的方法和步骤、单中心或多中心等；受试者的人选标准、排除标准、选择步骤、分配方法、退出标准；根据统计学原理计算出的得到预期的目的所需的病例数；一、药物临床试验概论临床试验的方案试验方案主要包括：；根据药效学与药代动力学研究的结果集量效关系制定试验药物和对照品的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；拟进行的临床和实验室检查项目和测定的次数、药代动力学分析等；试验用药（包括试验药物、对照药品和安慰剂，下同）的登记及记录制度；临床观测、随访步骤和保证受试者依从性的措施；终止和停止临床试验的标准、结束临床试验的规定；一、药物临床试验概论临床试验的方案试验方案主要包括：鬼懂得疗效评价标准，包括评定参数的方法、观测时间、记录与分析；受试者的编码、病例报告表、随机数字表及病例报告表的保存手段；不良反应的评定记录和报告方法，处理、并发症的措施以及事后随访的方式和时间；实验的密码的建立和保存，发生紧急情况是由何人破盲和破盲的方法的规定；评价试验结果采用的方法，必要时从总结报告中剔除病例依据；数据处理与资料保存的规定；临床试验的质量控制与质量保证；临床试验的预期进度和完成日期；试验结束后受试者将获得的医疗照顾措施；申办者和研究者按照合同各承担的职责和论文发表的协议；参考文献。一、药物临床试验概论临床试验的方案试验方案撰写遵循的几条原则：依据基于GCP 原则所制定的本单位的标准操作规程撰写；避免重复；整体结构要组织良好，标题要清晰，这将有助于研究者遵循；提供试验方案提要，用流程图来表示重要步骤的时间顺序；不要忘记在试验方案的后面附上必要的文件，如《赫尔辛基宣言》、GCP 等，以方便研究者随时阅读并遵守。试验方案的严格执行一、药物临床试验概论病例报告表病例报告表的设计建议：清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写；用流程图表示必须进行测量的数据；为带收集的数据留下足够的空白；格式要简单易行，不要太繁琐和复杂；文字叙述要准确，避免含糊其辞；只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。病例报告表的填写病例报告表的更正一、药物临床试验概论病例报告表病例报告表的设计建议：清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写；用流程图表示必须进行测量的数据；为带收集的数据留下足够的空白；格式要简单易行，不要太繁琐和复杂；文字叙述要准确，避免含糊其辞；只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。病例报告表的填写病例报告表的更正一、药物临床试验概论病例报告表病例报告表的设计建议：清楚印刷所用计量单位，这样填表人无需在书写；用流程图表示必须进行测量的数据；为带收集的数据留下足够的空白；格式要简单易行，不要太繁琐和复杂；文字叙述要准确，避免含糊其辞；只列出必要填写的项目，并明示填写的位置和单位。病例报告表的填写病例报告表的更正一、药物临床试验概论试验的目的：临床试验用于确证下列目的或其中几项：该治疗是否具有治疗意义；与其他药品或安慰剂相比疗效如何；病人能受益的方式为何；给药的合适方式和剂量为何；该药品的安全性如何，最主要的不良反应为何。对照试验设计交叉对照设计平行分组设计随机得到均衡的治疗组盲法试验样本量安慰剂双盲双模拟技术一、药物临床试验概论多中心临床试验（注意问题）：试验方案及其附件草案应经各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，负责单位的伦理委员会批准后执行。在临床试验开始时及进行的中期组织研究者会议，讨论试验注意事项并及时解决出现的问题。各中心应同期进行临床试验。在各个中心全面实行随机化方案。保证在不同的中心以相同的程序管理试验用药，包括分发和储藏。根据统一试验方案培训参加该实验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所用的实验室和临床试验方法有质量控制。数据资料应集中管理和分析，建立数据和查询程序。保证各中心研究者遵从实验方案，包括在违反方案时要终止其参加试验。要充分发挥监查员的职能。临床试验结束后，共同起草总结报告，召开总结会议。一、药物临床试验概论基线和终点给药方案剂量-反应关系(设计方法)：平行分组交叉设计强制滴定随意滴定依从性：病人依从性（监测方法）：直接方法间接方法研究人员依从性一、药物临床试验概论疗效的评价（在选择检查项目时考虑）：关联性：与试验的目的相一致；普遍性：能观测所有受试者的变化；准确性：观测值与真实值接近的程度高；精确性：能无偏倚地反映各种现象，且多次观测结果的重复性好；灵敏性：能够反映受试者的最小变化；依从性：受试者和医务人员乐于接受等。结果指标：主要结果指标次要结果指标替代指标的选择疗效判断的综合性提高结果指标观测的客观性一、药物临床试验概论安全性评价不良事件和不良反应（定义）：不良反应的严重性：严重不严重（或轻微）预料外不良事件严重不良事件的报告不良事件持续的时间不良事件的严重程度疗效和结果一、药物临床试验概论临床试验的基本程序制定计划确定试验方案设计病例报告表获得伦理委员会和药品监察管理部门的批准准备研究资料选择研究者现场评估研究开始前的出访入选受试者定期监查实验结束数据处理和统计分析(72 页) 总结报告试验结果的发表二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的概念GCP 是英文“Good Clinical Practice”的缩写。国外也有人将GCP 称为GCRP （Good Clinical Research Practice ）。我国现行的正式译法为药物临床试验质量管理规范。它是国家药品监督管理部门对临床试验所做的标准化、规范化管理的规定。（77-78 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的宗旨保护受试者的安全、健康和权益；保证临床试验结果的准确性和可靠性。二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的历史回顾（79-81 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的国际一体化（81-82 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的重要作用（83-84 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的基本原则（84-85 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的基本内容（86 页）二、药物临床试验质量管理规范指南GCP 的引入与发展（87 页）二、药物临床试验质量管理规范指南我国GCP 的内容概要（88 页）二、药物临床试验质量管理规范指南我国实施GCP 的现状二、药物临床试验质量管理规范指南存在的主要问题（90 页）二、药物临床试验质量管理规范指南在我国实施GCP 的重要意义：落实人体试验的伦理原则，保护受试者的生命安全和权益；保证临床试验数据的质量，保障任命用药的安全有效；保证新药申报资料的质量，提高新药研究的监管水平；缩小我国临床研究水平与发达国家的差距，促进我国创新药品打向国际市场；充分利用我国的临床资源，开展国际多中心临床试验；促进我国临床研究机构的建设，提高临床研究人员的水平。二、药物临床试验质量管理规范指南实施GCP 面临的挑战与对策各方人员观念需要转变；经费问题；缺乏GCP 所要求的