急诊科抗生素的合理应用内容感染的有关概念抗生素的分类时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数临床常见抗生素的药动学/药效学参数目前临床上抗生素的给药方式不规范的给药方式所导致的后果急诊科抗生素的合理应用合理使用抗生素的概念合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。首先要掌握抗生素的抗菌谱根据致病菌的敏感度选择抗生素根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素严格掌握适应症　全身性感染是多脏器功能障碍综合征(MODS) 的重要原因。　1982 至1999 年间，北京协和医院ICU 收治3760 名危重病患者，其中MODS 　800 余名，由严重感染诱发者占	60% 。全身性感染-- 发展趋势人口老龄化（不仅限于西方国家）医疗水平提高，生命支持治疗发展免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植）介入性技术和装置推广应用细菌耐药性与院内感染增多全身性感染: 与其它主要疾病相比严重感染：临床的重大挑战ACCP/SCCM 联席会议定议感染对微生物的炎症反应, 或微生物对正常无菌组织的入侵全身炎症反应综合症(SIRS) 体温、呼吸、脉搏及血像全身性感染(sepsis) 感染加2 SIRS 诊断标准严重感染(severe sepsis) 全身性感染器官功能不全感染性休克全身性感染扩容后仍低血压多器官功能不全综合症(MODS) 全身性感染：一个复杂的疾病SIRS SIRS: 2 个以上下述条件体温38°C 或36°C HR 90 呼吸20/min WBC 数12,000/mL or 4,000/mL or >10% 未成熟中性粒细胞全身性感染：不仅仅是炎症反应全身性感染: 确认或怀疑有感染2 个或多个SIRS 标准严重感染严重感染:  全身性感染伴有1个以上器官功能不全心血管肾脏呼吸肝血液CNS 无法解释的代谢性酸中毒器官功能不全的表现严重感染的常规治疗感染源的控制抗菌素循环支持机械通气肾脏替代治疗镇静/止痛营养支持血制品其它抗生素使用理想目标1. 有效控制感染，达到最佳疗效；2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用；3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株；避免导致病人体内正常菌群失调；选药、给药途径、给药方式合理。目前临床抗生素使用情况普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌药物，药物资源浪费巨大不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学，随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程，使很多抗菌药物没有发挥应有的作用抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社会造成危害抗菌药物在体内起效的过程溶解吸收分布代谢排泄药效学及药代动力学重要参数- 时间依赖型的抗生素T>MIC ：血药浓度超过MIC 的维持时间T>MIC% ：血药浓度超过MIC 的维持时间与给药间隔时间的比值，即头孢曲松—半衰期最长的头孢菌素头孢曲松半衰期长的机理一、由于含三嗪环，罗氏芬与血浆蛋白的结合率高达60~96 ％1 二、罗氏芬体内不代谢2 、不通过肾小管主动分泌3 临床不规范的给药方式将导致药物浓度长时间低于细菌MIC 值细菌不能彻底清除1 可能有助于耐药细菌的产生2 规范的给药方式-- 足量抗生素治疗的结果不规范的给药方式-- 不足量抗生素治疗的结果不规范的给药方式-- 不足量抗生素治疗的结果对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误以及并发症所带来精神和肉体的痛苦。病人病情的延误以及并发症所带来经济上的损失。整体病房对于此耐药菌株的抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降实施医师法及“新条例”后，不规范用药易所造成的医疗纠纷。我国抗菌药物应用现状		 医院住院病人抗生素应用情况合理使用抗生素理论要求合理：绝对适应证；细菌对药物敏感；剂量、给药方法正确、无配伍禁忌，疗程3～7天；预防用药为术前<2h ，术后<3 天基本合理：相对适应证；细菌对药物敏感或中度敏感；剂量、给药方法正确，无配伍禁忌，疗程2～10 天；预防用药为手术当天术后7天。不合理：无适应证；细菌对药物不敏感；剂量、给药方法不妥，有不合理配伍；疗程<1 天或>10 天；预防用药为术前>1 天或术后>8 天。合理使用抗生素理论要求“经得起时间考验的”抗生素应该经受5年以上时间的考验有足够的时间广泛了解药物（尤其副作用）对患者而言，价格相对便宜没有一个患者愿意一天用3次药以上；没有一个患者愿意进行5天以上的连续治疗；没有一个患者愿意用使他们感到病情加重的药物；没有一个患者愿意为一昂贵的处方付钱。急诊抗生素治疗特点往往需要先治疗再诊断（shoot first, ask questions later.) 在某些患者（如怀疑脑膜炎、G- 菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。急诊抗生素选用时应考虑选择的抗生素应覆盖常见病原菌不同部位的常见病原差别不同地区与不同年代的耐药性变迁患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等）价格低, 毒性小良好大的药代动力学特性青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案抗生素应用过程中的某些误区发热患者肯定存在感染，应使用抗生素血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素只要有炎症，就应使用抗生素某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素使用激素患者，应使用抗生素抗生素滥用的现状各种药店可以随意购买抗生素饲料中加用抗生素很常见医疗处方中抗生素最常见家庭中常备抗生素感冒发烧常用抗生素临床上抗生素不合理应用情况预防用药偏多　抗生素剂量不当联合用药不当给药方法不当用药起点高　频繁更换抗生素，不断升级抗生素滥用后果细菌耐药延误治疗增加医疗费用破坏机体正常菌群对肝肾等脏器的毒性反应增加感染性疾病的发病率及死亡率增加细菌耐药-- 全球性难题1920 ～1960 年G+ 菌葡萄球菌链球菌1960 ～1970 年G- 菌铜绿假单胞等70 年代末～今G+ G- 菌MRSA 	 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 	 耐万古霉素肠球菌PRP 	 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 	 超广谱β- 内酰胺酶（G- ）IB 诱导性β- 内酰胺酶（G- ）滥用抗生素的原因临床医生对抗生素的基本知识缺乏病人对细菌耐药和抗生素应用常识缺乏病人常在无抗生素指征的情况下要求应用抗生素医院不重视合理用药生产厂家及广告的负面影响经济利益驱使二、急诊常用抗生素1. 氨基糖甙类杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应每日一次剂量理论基础抗菌谱：需氧G- 菌，肠球菌，无抗厌氧菌作用可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重——需要机械通气丁胺卡那霉素0.4 静脉入壶2. β内酰胺类青霉素：青霉素G、V，氧哌嗪、阿莫西林头孢菌素：I 代头孢：头孢唑林、头孢拉定Ⅱ代头孢：头孢呋辛、头孢克洛Ⅲ代头孢：①头孢噻肟、头孢曲松（G+G- ）②头孢他定抗绿脓杆菌，抗G+ 差Ⅳ代头孢：头孢匹罗/比肟兼三代头孢优点BL/BLI ：安灭菌、优立新、舒普深、特治星3. 非典型β内酰胺类氨曲南：可用于其他β内酰胺类抗生素过敏者泰能：更耐酶、广谱、高效，尤ESBL （+）菌。但嗜麦芽黄单胞菌耐药，长时间接受泰能治疗患者黄杆菌属细菌感染常见，后者最佳治疗药物——TMP/SMX 、替门汀头孢美唑：具有Ⅱ代头孢抗需氧菌抗菌谱，且具有抗脆弱类杆菌等厌氧菌作用，对绿脓杆菌效果差4. 克林霉素抗菌谱：G+ 球菌和厌氧菌，对许多葡萄球菌（MRSA 外）有抗菌活性选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染潜在致畸作用，妊娠期禁用5. 甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌6. 喹诺酮类大多G+ 、G- 菌有效不典型菌（分支杆菌、军团菌、衣原体）新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用优点：口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）潜在骨病，妊娠期不应使用7. 大环内酯类罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等8. 万古霉素只作用于G+ 球菌，罕有例外情况发生红颈综合征（组织胺介导皮疹，上部躯干潮红、喘鸣、低血压）国产去甲万古霉素效可，但纯度低9. 抗真菌药物——二性霉素B 抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准传统用法：试验性小剂量（1mg ）开始，逐渐增加剂量（2.5mg/d ）至0.5~0.7mg/kg/d 。避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（4~6h 以上）现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于1~2h ，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要三、急诊抗生素经验性应用1. 潜在威胁生命细菌感染一般选用广谱抗生素进行经验性治疗可单独应用最常用广谱抗生素：β- 内酰胺酶类（Ⅱ、Ⅲ代头孢菌素，亚安培南，BL/BLI ）、喹诺酮类、氯霉素。但不加区别地使用广谱抗生素可导致耐药和二重感染。价格*（日耗费）亚胺培南(￥711/1.5g) 氨曲南（￥564/3g ）头孢曲松( ￥317[187]/2g) 安灭菌（￥165/3.6g ）头孢噻肟( ￥266[145]/3g) 优立新（￥307/4.5g ）环丙沙星（￥290[32]/0.4g ）特治星（￥627/13.5g ）氯霉素（￥1.4/1g ）为什么危险生命感染抗感染治疗疗效不佳？抗生素滥用致使耐药菌株产生，如MRSA 、VER 抗生素治疗后内毒素释放炎症瀑布反应内在基因缺陷促炎症细胞因子（TNF-α、IL-1 ）与抗炎症细胞因子（IL-10 等）失衡学说动物基因敲除实验2. 当抗生素选择无把握时第二代头孢菌是较好的选择二代头孢菌素的抗菌谱覆盖包括G+ ，G- 菌及严格厌氧菌。半衰期一般0.8~2.0h ，经典用法为静脉注射每8小时一次日价格*（耗费）头孢呋肟（￥420/4.5g ）头孢美唑（￥240/3g ）3. 抗厌氧菌抗生素应用可选择甲硝唑、克林霉素、BL/BLI 对外科、妇产科可能存在腹腔污染病例选用甲硝唑——抗脆弱类杆菌（最常见结肠来源微生物）具有优势甲硝唑( ￥7/1g) 治疗难辨梭菌最常用药物克林霉素有潜在致死性抗生素相关难辨梭菌性结肠炎副作用4. G- 菌败血症可导致内毒素血症，死亡率与病残率高对威