关于咳痰标本在抗生素应用前采集痰标本; 标本采集后1～2h 内必须立即进行实验室处理；咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本; 取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口; 深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导; 无痰可用3％～5％NaCl 5ml 雾吸约5min 导痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2～3天。不建议24h 内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检真菌生长报警时间 （177 株，1993 －2000 年）药代动力学（Pharmacokinetic ，PK ）经典定义：是机体对药物的作用（What the body does to the drug ）即药物体内过程，www.book118.com.E 。药动学基本参数吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结合率、血药浓度……分布参数：表观分布容积（Vd ）、组织分布、组织药物浓度……清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2 ）……药效动力学（Pharmacodynamic,PD ）定义：是药物对机体的作用(What the drug does to the body) ，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：MIC 、MBC 、PAE 、PALE 、MPC 等药效动力学参数最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC ）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC ）指能使活细菌减少到起始数量的0.1% 的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC 和MBC 参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE) 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC 或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10 单位）所需的时间与对照组的差值。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect ）对G+ 菌，所有抗生素都有PAE. 对G- 菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE 。故β- 内酰胺类对该类菌无PAE 或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE 较长抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE ）在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE ，表现为PAE 延长（体内和体外）。有较长PAE 的抗菌药倾向于显示最较的PALE ，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE 延长一倍（对G- 菌）药物的防突变浓度——selection index,SI SI: 即MPC/MIC ，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。根据MPC 和MSW 理论，通过选择SI 值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW, 从而减少耐药菌的产生。抗菌药的PK/PD 参数AUC0-24/MIC Cmax/MIC T>MIC% （药物浓度高于MIC 时间占给药间隙的百分比）这类抗生素的PD 参数为T>MIC ，其超越MIC 或MBC 的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE ，浓度降至MIC 时间至少是给药间隙的40~50% 或60 ～70% ，最好是85% 以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4 个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5 小时，故12-24 小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE ，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2 次/日的给药方案大环内酯类的PD 特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC, T>MIC% 期望值为40-50%, 应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD 模型为AUC24/MIC ，期望值应大于30 ，只需一次/日给药。氨基糖苷类的PD 特性与给药方案表4 浓度-依赖性抗生素的PD 特性（三）对机体病理生理免疫状态的了解老年患者孕妇哺乳期妇女新生儿8. 抗菌药物在不同组织中浓度（1）骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ 、TMP 、四环素胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠抗菌药在CSF 中的浓度脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF 中浓度难测CSF 浓度>MIC CSF 浓度≧MIC CSF 浓度≦MIC 氯青链苄星青SD 氨苄庆大林可TMP 哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟头孢唑多粘INH 噻肟阿莫西林伊曲康唑利福平呋新两性B 氟康唑西丁头孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美罗培南阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用第一类与第二类合用常可获得协同作用第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能第三类与第二类可获得累加或协同作用第三与第四类可获得累加作用药物剂量和给药顺序也会影响结果抗菌药物联合应用的适应证病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等重症感染。单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上的病原菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感染。长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素B与氟胞嘧啶合用时抗菌活性增强，前者剂量可相应减少。疗程抗菌药物的疗程因不同感染而异一般宜用至体温达正常、症状消退后72 ～96h 。败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后1～2w 感染性心内膜炎宜4～6w 伤寒在热退后7～10d （总疗程2w ）溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d 布鲁菌病6w 或6w 以上急性骨髓炎6w ，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。深部真菌感染一般6～12w 或更长目前提出的若干策略1. 门(急)诊胃肠外抗菌药物应用(OPAT) 策略2. 轮换治疗策略3. 策略性换药或循环用药策略4. 降阶梯治疗策略5. 短程治疗策略肾功能减退肝功能减退免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用1．老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点： ●脂肪增多﹑水份减少●血浆白蛋白水平降低●肝血流量减少●肾脏萎缩﹑肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点：●选用杀菌剂：β- 内酰胺类﹑磷霉素●剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋大剂量青霉素易致青霉素脑病B 类C 类D 类X 类青霉素类克拉霉素链霉素利巴韦林头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类庆大霉素四环素类林可霉素类氟喹诺酮类万古霉素异烟肼利福平2．妊娠期妇女用药注意点3 ．哺乳期妇女抗菌药物的应用（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物●磺胺药﹑异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等●氯霉素﹑四环素﹑红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2 （2）哺乳期可应用的抗菌药物●青霉素﹑头孢菌素类：乳汁中浓度较低●氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收4．新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点：●体内酶系统不足或缺乏●血浆蛋白与药物的结合能力弱●细胞外液容积较大●肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：●首选β- 内酰胺类抗生素●青霉素过敏者可选用大环内酯类●慎用氨基糖苷类﹑氟喹诺酮类﹑●不用氯霉素、磺胺药5．肝功能减退时抗菌药物的应用（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素﹑利福平﹑红霉素酯化物﹑异烟肼﹑两性霉素B﹑酮康唑6．肾功能减退时抗菌药物的应用（1）肾功能减退时不需调整剂量的药物大环内酯类（红霉素等）﹑氯霉素﹑异烟肼﹑利福平﹑强力霉素（2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物两性霉素B﹑甲硝唑﹑5- 氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β- 内酰胺类﹑万古霉素﹑氨基糖苷类﹑林可霉素（3）肾功能减退时不宜使用：四环素﹑磺胺类﹑呋喃类﹑头孢噻啶7．免疫功能缺陷者抗菌药物的应用（1）尽早开始经验治疗（2）尽快明确病原体（3）所选抗菌药物的要求：杀菌剂；对致病菌有高度活性；在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效；毒性低；可采用联合疗法。（4）足量﹑连续静脉给药（5）积极纠正免疫缺陷8. 抗菌药物在不同组织中浓度（2）按抗菌药的作用性质—分四类：第一类为繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类。第二类：静止期杀菌剂,如氨基苷类、多粘霉素类。第三类：快效抑菌剂,如大环内酯类、四环素类、氯霉素类。第四类：慢效抑菌剂,如磺胺药。* * 临床标本的正确采集（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml ，婴幼儿1-3ml （4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、其他体液标本放于4℃冰箱。(5 ）应急方法：涂片G（Gram ）染色—染色兰色（+）红色G- 抗酸染色—红色检出结核杆菌及分支杆菌。如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色1）确认合格标本：痰—标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞<10 个，白细胞>25 个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2 ）排除正常寄生在人体各部位的细菌3 ）培养结果细菌数≥107/ml ，病原菌成立；≤105/ml ，但重复性好，亦视为致病菌。正确判断结果报警时间48h 90 ％72h 99 ％天株数曲菌需要延长培养时间（二）对抗菌药物的了解1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用 2 、临床常用抗菌药物及评价●药动学（Pharmacokinetic ，PK ）与药效学（Pharmacodynamic, PD ）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD 结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD ）理论剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics 药动学