抗生素的合理应用－执业药师的工作参考－第二军医大学长海医院葛绳德背景抗生素学发展半个多世纪为医学发展和人类健康做出重大贡献抗生素对临床医学感染防治成绩卓著提高治愈率保证手术治疗安全药效学和药代动力学不断发展有待解决问题很多耐药问题发展迅速呈现严峻形势背景抗生素的耐药问题临床使用迟早会耐药滥用会加速耐药耐药问题形势严峻临床医护人员如何面对药学界如何面对执业药师如何面对和怎样参与背景抗生素学发展中呈现出问题发生新抗生素研制开发滞后的危机临床应用抗生素中存在问题临床普遍存在滥用抗生素的问题卫生行政要求加强医院管理学术界制定指导规范用药的法规媒体报道热点引起社会关注背景涉及人民医疗保健影响防病治病增加医疗费用开支影响国家医药卫生管理工作影响医疗行政管理和医疗保险制度关系医药卫生事业的建设和发展增加医疗费用总开支关系人民生活和健康水平目的针对问题WHO 提示1/3 死亡病例用药不合理其中3/4 属于滥用抗生素指出抗生素应用中不合理的问题提示合理应用抗生素理论基础和要求要求合理应用抗生素的措施执业药师参与合理用药工作目的执业药师参与临床救治为医院和社区临床服务提供咨询传递信息参与诊疗共谋决策作为医院医疗和感染监控机构组织成员作为临床合理用药委员会成员参与会诊抢救共同决策合理用药目的考虑社区以医院为背景借鉴抗生素应用的问题警示社区抗生素治疗的潜在问题题示应用抗生素的社区服务序贯治疗提供咨询提要抗生素的治疗作用抗生素的问世和发展抗生素的历史功绩抗生素应用存在的问题合理应用抗生素的对策医院执业药师在合理应用抗生素中的作用社区药房药师在合理应用抗生素中的作用执业药师向临床药师的方向转化抗生素在治疗中的作用对抗病原菌的药物用于防治感染性疾病和感染性并发症不能替代增强机体免疫机能的治疗措施和外科手术消毒隔离制度和无菌技术抗生素的结构决定药动学药效学治疗作用毒副作用不良反应抗生素的问世和发展抗生素问世起近七十余年抗生素进入临床已经六十余年抗生素的历史作用改变感染性疾病的状况增强感染性疾病的防治力量提高感染性疾病和并发症的防治效果扩大外科手术治疗的范围提高治愈率降低死亡率抗生素的历史功绩和地位抗生素的临床疗效历史性的评价成为现代医学领域中的重大发明和进展被确认为人类在二十世纪中，现代医学科学发展中的重大突破建立抗生素学临床医学领域的重大贡献抗生素对临床医学的重大贡献某些早年的严重感染性疾病销声匿迹很多感染性疾病和并发症得到有力控制外科手术领域得到扩大难度大操作较久的手术得以开展应用植入物的手术得以能够成功开展器官移植手术获得成功组织工程器官移植即将广泛获得成功抗生素研制开发总动态从单一品种发展到形成族类从低效品种发展到高效从窄谱品种发展到广谱从低稳定度发展到高稳定度从高诱导性发展到低诱导性从抗生素发展到产酶抑制剂形成抗生素+ 酶抑制剂复方抗生素应用中存在的问题药动学和药效学的研究有待深入用药的针对性不强，疗效不够理想毒副作用时有发生耐药问题越来越严重，难以控制耐药发展速度超过新抗生素上市速度专家呼吁抗生素的后时代已经来临谋求解决抗生素耐药的新策略抗生素后时代划分标准呈现多重耐药问题为界线抗生素时代（1941 - 1975 ）从青霉素问世到发现多重耐药现象抗生素后时代（1975 - ）进入多重耐药阶段之后抗生素后时代的特点耐药问题突出多重耐药临床救治难度增大更多依赖抗生素医院耐药问题病房到门诊医院到社区社区到医院重点单位监护病房和烧伤科带菌者社会因素家庭病房畜牧业滥用抗生素后时代的特点病原菌变迁革兰阳性球菌增多葡萄球菌增多革兰阴性杆菌减少铜绿假单胞菌减少仍居首位动态变化新病原菌感染出现老病原菌感染回潮医院滥用抗生素情况住院患者应用抗生素国内医院90% 国外医院40% 不该应用的50% 国际通病国内情况远比国外严重国内滥用抗生素的原因WHO 合理用药专家Smith 教授用药立法中国不健全欧洲对滥用或错用药物可以上告保险公司处理问题看临床药师意见观念问题中国不到位政策不到位措施不完善临床药师进入临床难度教大WHO 就抗生素的耐药问题呼吁建议加速新抗生素的研究和开发工作提倡继续发挥老抗生素的作用严格抗生素临床应用管理制度严格控制新抗生素的临床应用提倡合理使用抗生素制定和改进合理应用抗生素的指南支持药师参与临床合理用药工作国内卫生行政机构就抗生素合理应用的管理加强临床抗生素学的学科建设和发展药学会增设临床药物治疗学会组织国家和地方的抗感染化疗学术会议编写国家专业学科抗生素合理应用指南举办抗生素合理应用的学习班建立各级医疗行政和医院感染监控机构建立医院抗生素临床合理应用委员会卫生部和医学会组织编写抗生素合理应用指南国家卫生部和中华医学会组织专家撰写有关合理应用抗生素的指南已经出台要求医院贯彻执行有关临床专业已经撰写专科指南陆续在专业期刊上发表抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物临床应用的管理各类抗菌药物的适应证和注意事项各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗制定单位中华医学会中华医学会医药管理委员会中华医院管理学会药事管理专业委员会针对抗生素耐药所采取的措施依然存在的有关问题发展抗生素的严峻形势新抗生素研制投入大约占利润的14% 研制成功周期长约需10 年药检通过筛选率低约1/1 000 临床治疗存在的严重问题用药不合理普遍存在尤以抗生素为甚社会影响市场经济运转因素经济促销医院生存抗生素耐药机制阻止抗生素穿透病原菌的细胞壁泵出穿透细胞壁进入胞浆质的抗生素改变抗生素对青霉素结合蛋白的靶位点病原菌产酶水解抗生素结构破坏抗生素抗菌活力抗生素耐药机制耐药基因在于编码基因的位置染色体介导编码基因位于染色体按细菌种属传播质粒介导编码基因位于质粒可以在种属之间进行传播抗生素耐药的条件使用抗生素为细菌耐药创造基本条件抗生素使用得过多增加细菌耐药的机会滥用抗生素导致细菌严重耐药长期单用某种广谱抗生素加速严重耐药的发展基层社区应用抗生素日渐增多畜牧业应用抗生素过多畜牧业应用抗生素的影响畜牧业饲料中大剂量使用抗生素大量使用氟喹诺酮类抗生素致使大肠杆菌耐药率增高达90% 认识危害性必须建立制度加强管理国际反响不一美国立法严格禁止畜牧业使用抗生素滥用抗生素的有关因素抗生素应用程式化替代个体化缺乏抗生素学基础理论和临床应用知识选药、剂量、途径、时间欠妥无指征用药过多诊断不清，用药目的性不明确盲目预防，谋求放心用药过多围手术期用药范围过宽社会因素干预责任问题，人情处方，经济促销，医院生存滥用抗生素的严重性住院患者应用抗生素的占国内资料90% 国外资料40% 不该用抗生素的却已应用国内外资料50% 死亡病例用药不当的WHO 资料约占1/3 的多数滥用抗生素的严重性国际通病抗生素新产品的研制开发面临严重危机上市新产品滞后于老产品耐药的速度临床医疗面临无药可用的严峻局面天然来源枯竭人工合成问题很多资金、技术、周期、验证、审核细菌耐药当前的主要原因和机制原因β内酰胺类抗生素应用过多特别是第三代头孢均素应用过多机制细菌产β内酰胺酶80% 影响细胞壁穿透和泵出12% 改变作用靶位点8% 细菌产酶青霉素酶β内酰胺酶超广谱β内酰胺酶问题严重高产头孢菌素酶问题严重超超广谱β内酰氨酶二酶重叠更严重氯霉素乙酰转移酶氨基糖苷类钝化酶β内酰胺酶分子结构的分类丝氨酸酶A 类质粒介导C 类染色体介导D 类染色体介导还能由质粒介导金属酶B 类染色体介导抗生素耐药的后果病原菌耐药影响抗生素治疗效果耐药病原菌形成医院感染的基础治愈率下降死亡率增高医院感染的比较集中的要害部门主要有危重监护病房烧伤科病房医院感染的发展形成耐药病原菌感染的流行合理应用抗生素的原则要求用药的目的性明确临床应用的针对性较强抗生素治疗要及时、有力、保证抗生素临床治疗安全、可靠、有效用药的顺从性好，符合患者利益价格合理，适应患者，符合社会需要提倡和要求科学用药抗生素的合理应用提倡根据病原菌微生物学诊断的科学用药主张根据病原菌药敏试验的流行病学调查的经验用药提倡有针对性地采用单一窄谱抗生素不排除必要时采用广谱抗生素或联合用药注意避免和预防抗生素的毒副作用肾毒性抗生素不得联合应用不宜联合应用同类的抗生素抗生素的合理应用重视微生物学检测关键在于重视采集标本送检项目包括涂片、培养、药敏、产酶规范标本采集技术条件和操作及时送检标本标本处理和操作符合常规要求及时提供检测结果报告围手术期预防应用抗生素一类无菌手术无使用抗生素的指征二类沾染手术有指征使用抗生素三类感染手术必须使用抗生素骨科手术可以放宽指征植入物手术应该使用抗生素器官移植手术必须使用抗生素免疫机能低下患者手术应该使用抗生素围手术期预防应用抗生素手术前在麻醉诱导时使用抗生素手术中追加使用抗生素手术操作时间超过3 小时手术中失血和失液过多手术后继续用抗生素一或两个剂量最多不超过两天继续用抗生素必须有明确的指征金黄色葡萄球菌耐药发展过程青霉素问世（1928 ）进入临床（1943 ）发现耐药（1950s 初）发展半合成青霉素（1950s 末）甲氧西林进入临床（1961 ）发现耐甲氧西林（1963 ）发现多重耐药（1975 ）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA 双重意义耐甲氧西林金黄色葡萄球菌多重耐药金黄色葡萄球菌临床意义对所有的β内酰胺类抗生素均耐药大环内酯四环素氯霉素氟喹诺酮大部分均耐药NCCLS 建议MRSA 检测报告甲氧西林耐药实验室实测苯唑西林实际报告MRSA MRSE 意义青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单酰胺菌素类氨基糖苷类氟喹诺酮类都耐药敏感的金黄色葡萄球菌敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA ）青霉素不仅敏感而且效果最好青霉素类头孢菌素类氨基糖苷类万古霉素抗菌作用机制抑制细菌细胞壁糖基粘肽类的合成影响形成防御屏障容易被杀灭增加细胞膜的通透性影响细胞完整性无法阻止细胞内RNA 的合成影响遗传信息复制阻碍个体形成万古霉素耐药问题警惕万古霉素中介耐药（VISA ）首先日本报道进而世界各地21 国家都有报道近期美国也报道VISA 来自肠球菌的VanA 基因万古霉素药敏监测监测单位上海复旦大学华山医院北京协和医院国家细菌耐药监测中心监测结果万古霉素对金黄色葡萄球菌敏感度高达100% 链球菌感染和耐药链球菌长期保持敏感肺炎链球菌