2007 美国糖尿病并慢性肾病临床指南解读 背景目前，全球估计有1.7 亿糖尿病，到2030 年患者总数可能翻倍。在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%~40% 。对糖尿病并发慢性肾脏病时，肾内科和内分泌科医师往往只侧重各自的专科情况，缺乏统一的认识。Diabetes: The Most Common Cause of ESRD  糖尿病肾病的临床分期慢性肾脏病的分期（K/DOQI ）2007 美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南指南一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断糖尿病并发慢性肾脏病不仅仅包括糖尿病肾病，还包括其它原因引起的慢性肾脏病。在诊断还不明确时，对糖尿病并发慢性肾脏病患者的评估应该包括肾脏病的病因诊断。指南一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断1. 糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病的筛查。1 型糖尿病在确诊5 年后进行初筛。2 型糖尿病确诊后应该立即开始筛查。指南一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断2. 尿白蛋白/ 肌酐比值（ACR ）增高时应排除尿路感染，并在接下来3~6 个月收集2 次晨尿标本重复检测。3 次尿标本检测结果有2 次达到标准则可确诊。工作组推荐晨尿为最佳检测标本。指南一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断代谢紊乱（酮症、高血糖）和血流动力学因素（运动、蛋白摄入、利尿剂使用、尿路感染）等影响尿白蛋白. 因此推荐以3 次检测结果作为确诊依据，且尿样均应取自晨尿。糖尿病肾病病人使用造影剂可增加造影剂肾病的发生造影剂肾病的发生率RCA 发生率正常人3 ％糖尿病5 ～10 ％慢性肾病10 ～20 ％糖尿病并慢性肾病20 ～50 ％防治造影剂肾病的策略造影前2 天停用增加造影剂肾病和乳酸性酸中毒的药物：非甾体抗炎药、二甲双胍。使用盐水水化、稀释血液使用最小剂量的造影剂使用等渗非离子造影剂使用乙酰胱氨酸0.6 bid 预防仅查尿白蛋白排泄率可能漏诊慢性肾脏病 成人T2DM 可以无白蛋白排泄率升高，但是此时GFR 可能已经明显降低。相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR ＜60ml/min 。GFR 的价值单独血肌酐测定本身并不能评估肾功能。但是血肌酐能够被用来估算GFR 从而对慢性肾脏病变进行肾功能分期。对于所有成人糖尿病应该每年至少测定一次血肌酐并据之估算GFR 。eGFR 的计算公式：MDRD 公式GFR =186×{[ 血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}× 年龄-0.203× 0.742( 如果是女性)×1.21 Cockcroft-Gault 公式Ccr ＝(140- 年龄)× 体重(k g)/72×Scr(mg/dl) 女性×0.85  指南一、糖尿病肾脏病的筛查和诊断3. 糖尿病肾病的诊断：大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病视网膜病变，或1 型糖尿病出现微量白蛋白尿、病程超过10 年大多可诊断为糖尿病肾病。4. 但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病：（1 ）无糖尿病视网膜病变；（2 ）GFR 迅速降低；（3 ）急剧增多蛋白尿或肾病综合征；（4 ）顽固性高血压；（5 ）尿沉渣活动表现（红细胞）；（6 ）其它系统性疾病的症状或体征；（7 ）ACEI 或ARB 开始治疗后2~3 个月内GFR 下降超过30% 。指南二、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血糖控制1. 高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗高血糖可预防糖尿病肾病的发生，还可延缓基础肾脏疾病的进展。不论是否并发慢性肾脏病，糖尿病患者的糖化血红蛋白目标值应该低于7.0% 。指南二、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血糖控制有研究提出噻唑烷二酮类（TZDs ）可减少蛋白尿，但目前循证医学证据不足. CKD3~5 期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，调整药物剂量. CKD3~5 期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂、双胍类药物等。三、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血压控制很多糖尿病并慢性肾脏病合并高血压，降压治疗能减慢慢性肾脏病的进展。1. 有高血压的糖尿病和CKD1~4 期患者应使用ACEI 或ARB 治疗，同时联合利尿剂可增强其疗效。ACEI 用于1 型糖尿病大量白蛋白尿患者可有效降低白蛋白尿，减慢GFR 下降速度和肾衰竭的发生；ARB 对2 型糖尿病大量白蛋白尿患者可减慢GFR 下降速度和肾衰竭的发生。利尿剂可增强ACEI 或ARB 的降压作用，有助于患者的血压达标。三、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血压控制2. 糖尿病和CKD1~4 期患者的目标血压应低于130/80mmHg 。要达到目标血压通常需要联用多种降压药物。从血压达标和减少心血管疾病风险方面考虑，指南推荐合用β- 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。三、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血压控制对糖尿病肾病，ACEI 、ARB 、非二氢吡啶的钙离子拮抗剂比其他降压药有更好的降尿蛋白作用。二氢吡啶的钙离子拮抗剂比其他降压药没有更好的减慢糖尿病肾病进展的作用。07 年ADA 糖尿病肾病指南:  一切糖尿病患者的高血压的治疗方案应该包括ACEI 或者ARBs ；如果其中的一种不能耐受，应该以另一种代替。如果血压仍然未达标，应该加用利尿剂。07 年ADA 糖尿病肾病指南: 妊娠糖尿病患者妊娠期间，ACEI 和ARBs 均属禁忌。妊娠期间安全有效的降压药包括：甲基多巴、拉贝洛尔、地二硫卓、可乐定、派唑嗪。妊娠期间长期应用利尿剂引起母体血浆容量收缩，由此可能引起子宫胎盘灌注量减少。07 年ADA 糖尿病肾病指南: 对于糖尿病肾病患者，有研究显示ARB 升高血钾的幅度低于ACEI 。对于延缓糖尿病肾病，应用DCCB 作为起始治疗的疗效并不优于安慰剂。对于已经应用ACEI 或ARB 的糖尿病患者，DCCB 仅仅作为降低血压的附加治疗。对于不能耐受ACEI 和（或）ARB 的白蛋白尿或肾病患者，治疗高血压时应该考虑应用non-DCCB 、β- 阻滞剂、利尿剂。Combining an ACEI and an ARB is more Renoprotective than Either Agent alone in Non-Diabetic Nephropathy Diabetic Nephropathy: combinations of ACEI and ARB short-term Small studies suggest combinations of ACEi and ARB reduce proteinuria －Greater reductions in proteinuria －Hyperkalemia and Increased creatinine not well documented Safety and Efficacy of combination ACEi and ARB in diabetic with nephropathy not well established  指南四、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血脂调节1. 糖尿病并发CKD1~4 期患者LDL-C 目标值应该低于100mg/mL 。2. CKD1~4 期患者在LDL-C> 100 mg/mL 时应该开始他汀类药物治疗。研究证实他汀类药物可有效降低LDL-C 水平，从而降低心血管风险。指南四、糖尿病并发慢性肾脏病患者的血脂调节CKD 5 期患者需要区别对待，对于无心血管疾病的2 型糖尿病血透患者不推荐常规降脂治疗。在不良反应监测方面，不需要常规监测肝功能和肌酶. 指南五、糖尿病并发慢性肾病患者的营养疗法糖尿病并发CKD 1~4 期患者的饮食蛋白摄人量为0.8g/kg·d 。传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发CKD1~4 期的糖尿病患者同样重要。除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白。在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物. 糖尿病并肾病的临床实践推荐一、血压正常的糖尿病患者的白蛋白尿治疗1. 血压正常的糖尿病患者出现大量白蛋白尿时应使用ACEI 或ARB 治疗。2. 血压正常的糖尿病患者出现微量白蛋白尿时可使用ACEI 或ARB 治疗。临床实践推荐二、糖尿病和慢性肾脏病的多途径干预治疗1. 糖尿病和慢性肾脏病的治疗是多途径的综合治疗，包括生活方式健康指导和降低危险因素的治疗，如血糖强化治疗、血压控制、血脂调节、阿司匹林预防心血管疾病、补充维生素和矿物质等。2. 糖尿病和慢性肾脏病患者的目标体重指数（BMI ）应控制在正常范围18.5~25 。临床实践推荐5. 孕前使用RAS 抑制药物可改善胎儿和母亲的预后，但确定怀孕后必须立即停药。6. 孕期如需要药物控制血糖均使用胰岛素，降压药物推荐甲基多巴和拉贝洛尔，不推荐使用降脂药物，孕期不应限制蛋白摄入。争议问题：1. 糖尿病肾病的筛查和诊断指标：（l ）GFR ：需研究更可靠的肌酐检测方法，修正和简化GFR 公式，观察新的GFR 指标如Cystatin C 的作用；（2 ）白蛋白尿：进一步研究小便标本收集和处理方法、ACR 正常值的性别差异。争议问题：2. 血糖控制：血糖强化治疗是否延缓肾脏病进展或预防CKD5 期心血管疾病的发生。TZD 控制血糖能否同时改善肾脏病和心血管疾病，TZD 用于慢性肾脏病患者体液滁留的风险是否更大。透析患者使用胰岛素的最佳方案。使用GLP-l 类似物和DDP-4 抑制剂的风险及其对肾脏病或心血管疾病的有益作用。争议问题：3. 高血压控制：ACEI 和ARB 的最佳剂量，延缓CKD 进展的最佳血压，ARB 或其他降压药物单用以及与ACEI 合用时的作用机制。ACEI 或ARB 对尿白蛋白阴性而GFR 下降的患者是否有肾脏保护作用。工作组还列出了目前处在2 期和3 期临床试验有希望的新药和老药新用。新药：（1 ）蛋白激酶C-β抑制物——ruboxistaurin （2 ）氨基葡聚糖——舒洛地希；（3 ）糖基化代谢终产物形成抑制物——维生素B6 ；（4 ）抗纤维化治疗——甲苯吡啶酮，抗结缔组织生长因子抗体；（5 ）内皮素拮抗剂——avosentan ，SP301 ；（6 ）直接肾素抑制物——阿利吉仑。临床试验有希望的新药和老药新用。老药新用：（1 ）醛固酮拮抗剂——螺内醋，epleronone ；（2 ）抗炎——己酮可可碱；（3 ）胰岛素增敏剂（TZDs ）——罗格列酮，吡格列酮。小结该指南是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南不仅是肾病科，也是糖尿病科、心血管科医师临床实践的重要依据。该指南仅仅是临床实践的总结，不是临床实践的强行规定。*  * 美国肾脏病基金会制定了糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南，发表在《美国肾脏病杂志》2007 年2 月增刊上。指南由Robert G. Nelson 和K R. Tuttle 两位主席共同担任。是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病患者的指南Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Diabetes 50.1% Hypertension 27% Glomerulonephritis 13% Other 10% United States Renal Data System. Annual data report. 2000. No. of patients Projection 95% CI 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 0 100 200 300 400 500 600 700 r2=99.8% 243,524 281,355 520,240 No. of dialysis patients (thousands) （早期糖尿病肾病）（临床糖尿病肾病）0.018 0.016 - P value 0.38 0.40 - Hazard Ratio** 130 / 74 130 / 76 130 / 75 Baseline BP mmHg 20 (23%) 5.1 / 2.9 85 Losartan 20 (23%) 5.3 / 3.0 86 Trandolapril 10 (11%)* 5.2 / 2.9 85 Combination Primary Endpoint DBP from baseline mmHg* N Treatment Nakao et al. Lancet 361:117-124, 2003 * Average number of medications 3.2 per pt, 90% in all groups on dihydropyridine CCB ** Hazard Ratio comparing combination with either agent alone 2005. American College of Physicians. All Rights Reserved.